Le interazioni tra cellule epiteliali e mesenchimali sono alla base dello sviluppo umano e del rinnovamento e riparazione dei tessuti cellulari. Allo stesso modo, le interazioni tumore-stroma sono sempre più riconosciute come un elemento chiave che influenza l’insorgenza e la progressione del cancro, nonché la resistenza ai trattamenti. Per esempio, nel caso del cancro del colon-retto (CRC), le firme di espressione genica che definiscono un sottogruppo a prognosi sfavorevole riflettono una peculiare espressione genica stromale, con abbondanti fibroblasti associati al cancro. Incrementare la conoscenza delle interazioni paracrine tra le cellule tumorali e il microambiente tumorale può quindi fornire nuovi mezzi per sviluppare approcci terapeutici efficaci.

A questo scopo, è stato recentemente eseguito il sequenziamento dell’RNA su un’ampia serie di xenotrapianti di topo derivati da pazienti affetti da CRC e linee cellulari. Considerando che negli xenotrapianti le cellule stromali sono apportate dall’ospite murino, i dati sono stati elaborati per generare profili trascrizionali specie-specifici, ottenendo per ogni xenotrapianto un trascrittoma stromale (murino) e uno di cellule tumorali (umano). In particolare, diversi CRC danno origine a xenotrapianti con profili stromali molto diversi.

Questi risultati mettono i ricercatori nella posizione ottimale per analizzare l’espressione di ligandi e recettori di diversa origine (stromale = topo, neoplastica = umana), per individuare le interazioni paracrine più promettenti ed esplorarne la presenza e le associazioni biologiche. In particolare, attraverso analisi preliminari, sono state identificate due nuove interazioni paracrine associate all’accumulo da parte delle cellule tumorali di uno stroma popolato da fibroblasti associati al tumore particolarmente abbondanti.

In questo scenario, ARTUSI (Computational analysis and functional validation of epithelial-mesenchymal interactions supporting tumour onset and progression using patient-derived models of colorectal cancer) si propone tre obiettivi principali:

• validare in vitro e in vivo la rilevanza biologica e, soprattutto, terapeutica delle interazioni paracrine candidate già identificate;
• eseguire un’analisi computazionale approfondita del set di dati RNA-sequenziati degli xenotrapianti, focalizzata sulle coppie ligando/recettore e sul “secretoma”, per generare una mappa delle interazioni che descriva la consistenza, l’eterogeneità e la significatività delle interazioni paracrine candidate nel CRC;
• esplorare con una strategia analoga il possibile valore degli xenotrapianti di CRC in pesci zebra per modellare l’interazione tumore-stroma, con i vantaggi di una riduzione di tempo e sforzi, una maggiore scalabilità e un imaging intravitale facilitato rispetto agli xenotrapianti di topo.

Il progetto avrà un potenziale impatto sulla comprensione delle interazioni epitelio-mesenchimali e della biologia del CRC, migliorandone la diagnosi e il trattamento clinico. La quantificazione della composizione stromale del tumore a livello genomico fornirà un fondamento per la progettazione di biomarcatori per la stratificazione dell’esito della malattia e della risposta al trattamento. In secondo luogo, l’approccio di ARTUSI alla caratterizzazione sistematica dell’interazione tra cellule tumorali e stromali fornirà una risoluzione senza precedenti per identificare nuovi target perseguibili.